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Monday, December 23, 2024
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VCO(3月, 2022年)の投稿論文速報

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2022年2月にVeterinary comparative oncologyからは、ORIGINAL ARTICLEが3報投稿された。

論文1

“Staging canine patients with appendicular osteosarcomautilizing fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emissiontomography/computed tomography compared to whole bodycomputed tomography”

コロラド州立大学のDr. Lynn R. Griffinらのグループから報告された論文で、犬の骨肉腫患者のステージングにおける18F-FDG PET/CTの有用性に関する内容である。

論文2

“Histologic grade has a higher-weighted value than nodal status as predictor of outcome in dogs with cutaneous mast cell tumours and overtly metastatic sentinel lymph nodes”

University of Bologna (Italy)のDr. Laura Marconatoらのグループから報告された論文で、犬の皮膚肥満細胞腫における予後因子として組織学的グレードが重要であると結論づけている論文である。

論文3

“Adaptive radiation therapy using weekly hypofractionation for thymoma treatment: A retrospective study of 10 rabbits”

University of Guelph (Canada)のDr. Hughes H. Beaufrereらのグループから報告された論文で、胸腺腫治療における週1回の低分割の適応的放射線治療に関するウサギ10羽の回顧的研究である。

この記事では、骨肉腫と肥満細胞腫の論文の2つについて簡単に解説する。

論文1

“Staging canine patients with appendicular osteosarcomautilizing fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emissiontomography/computed tomography compared to whole bodycomputed tomography”

本論文では、四肢に発生する犬骨肉腫患者のステージングにおける18F-FDG-PET/CTによる方法と全身CTによる方法を比較している。

本論文を理解するために必要な基礎知識

・骨肉腫とは?

 骨肉腫は、骨腫瘍の約85%を占めており、局所浸潤性や遠隔転移能が高いため悪性度の高い腫瘍である。治療法は、外科手術、化学療法、放射線療法を組み合わせるが、最適な治療法の選択には、治療開始前の厳密な病期分類が重要である。

18F-FDG PET/CTとは

 人医療ではより診断精度の高い18F-FDG PET/CTが活用されている。獣医療でも18F-FDG PET/CTを活用できる可能性があるものの、ほとんど報告がないのが現状である。

本論文の概要

 獣医療では骨肉腫のステージングは、胸部レントゲンやCT検査で骨肉腫のステージングを行うことが一般的であった。しかし、最適な治療法を選択するためには診断精度の高い方法が確立されなければならない。

 そこで筆者らは、18F-FDG PET/CTに着目したのである。本研究では、犬の骨肉腫患者のステージングにおける18F-FDG PET/CTの有用性を示すために、全身CTを活用したステージング法と診断精度を比較した。具体的な方法は、5人の画像診断の専門医が66頭の骨肉腫患者をステージングするというシンプルなものだ。

 結果として、 “18F-FDG PET/CTでは少なくとも一人の画像診断医が、10頭(計13領域)の転移病変を発見したのに対し、全身CT検査では誰一人としてそれらの転移病変を発見できなかった”と筆者らは述べている。さらに、この結果から、“18F-FDG PET/CTは、全身CT検査と比べ犬の骨肉腫患者における転移病変の発見に有用な検査である”と筆者らは結論づけている。

 

 日本国内においては、骨肉腫の好発犬種である大型犬の飼育割合が少なく、発生数は少ない。さらに、18F-FDG PET/CTが使用されている施設も存在しない。本論文の内容はすぐに役立つ可能性は低いかもしれないが、将来18F-FDG PET/CTが国内の獣医療でも普及する可能性を見据えて、頭の片隅に覚えておいても良いかもしれない。

犬の皮膚および皮下の軟部組織肉腫における局所腫瘍再発のリスクに対する手術断端の完全性の影響。システマティックレビューとメタアナリシス

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犬の軟部肉腫(STS)の局所腫瘍の再発リスクに対する手術断端の完全性の影響について、現在の査読付き獣医学文献には相反する情報が含まれている。このシステマティックレビューとメタアナリシスは、臨床上の疑問に答えるためにデザインされた。”顕微鏡的に腫瘍のない手術断端を得ることは、犬の皮膚および皮下のSTSにおける局所腫瘍再発のリスクを低減するか?” 合計486件の引用がスクリーニングされ、そのうち66件がフルテキストの評価を受け、最終的に278件のSTS切除を行った10件の研究が含まれた。その結果、完全に切除された16/164例(9.8%)と、不完全に切除された38/114例(33.3%)のSTSが再発した。完全に切除されたSTSと不完全に切除されたSTSの局所再発について、全体の相対リスクは0.396(95%信頼区間=0.248-0.632)と算出された。バイアスのリスクは、選択バイアスと検出バイアスの点ではすべての研究で低いと判断されたが、パフォーマンスバイアスと除外バイアスの点ではすべての研究で高いと判断された。今回のメタアナリシスの結果は、個々の先行研究の結果と合わせて、犬のSTSにおいて顕微鏡的に完全な手術断端が局所腫瘍の再発リスクを有意に低下させることを強く示唆している。今後の研究では、システマティック・バイアスを減らすために、標準化された実施と報告のガイドラインを遵守することが理想的である。

犬の多葉性骨軟骨肉腫に対する定位放射線治療。8例

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犬の多葉性骨軟骨肉腫(MLO)の治療には放射線治療がしばしば考慮されるが、bulkyなMLO腫瘍に対する放射線治療の有効性は十分に説明されていない。このレトロスペクティブケースシリーズでは、1日10Gyのフラクションを3回連続して行い、30Gyの定位放射線治療(SRT)を行ったMLOの愛犬の臨床結果を紹介する。MLOの画像診断(CTスキャン)および/または病理診断を受けた犬を対象とした。1日10Gyのフラクションを3回連続して行い、30Gyの定位放射線治療(SRT)を行ったMLOの愛犬の臨床結果を紹介する。MLOの画像診断(CTスキャン)および/または病理診断を受けた犬を対象とした。患者の人口統計、腫瘍の特徴、放射線計画の線量、毒性、転帰のデータを記録から遡って得た。無増悪生存期間中央値(MPFST)と全生存期間中央値(MST)をLOGLOG検定を用いて算出した。8頭の犬が対象となった。SRTの時点で転移の証拠があったものはいなかった。MLOに関連した臨床症状には、飼い主が指摘した腫瘤、stertor、前庭徴候、外眼視、および異常な精神状態が含まれた。SRTの3~9ヵ月後にCTスキャンを実施した5頭のうち、4頭では腫瘍体積が26~87%減少し、1頭では32%増加した。3頭の犬に晩期放射線毒性が記録された(VRTOG Grade1の皮膚および/または眼球、n=2、Grade3の中枢神経系、n=1)。局所病変の進行が確認され(n = 3;2頭は2コース目のSRTで治療された)、肺転移が疑われる症例(n = 2)はSRT後90日から315日目に発生した。MPFSTは223日(四分位範囲[IQR]:144.5~276.5日)であった。MSTは329日(IQR:241.5~408日)であった。このプロトコルは忍容性が高かったが、奏効期間は短かった。

血管形成を模倣した3次元の犬骨肉腫細胞株の樹立と17-AAG処理後の生物学的特性の評価

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血管新生模倣(VM)は、非内皮細胞に裏打ちされた微小循環チャネルの形成を特徴とする代替的な血液灌流であり、攻撃的な腫瘍生物学と腫瘍関連死亡率の増加の原因となっている。VM関連遺伝子は、血管内皮成長因子受容体1(VEGFR1)および低酸素関連(低酸素誘導因子1α-HIF1α)のシグナル伝達経路に関連しており、その分子はHsp90(熱ショック蛋白質90)のクライアント蛋白質であり、治療の標的となる可能性がある。本研究では、2種類の犬骨肉腫(OSA)細胞株(D22およびD17)の3次元(3D)細胞培養系における血管形成の模倣を調べ、17-AAG(17-N-アリアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン)処理に対するこれらの細胞の反応を、in vitroでの管状構造の形成と関連づけて評価することを目的とした。D17細胞株のみが、長期の3D培養で中空のマトリックスチャネルを形成し、内皮の形態をとった。細胞はHsp90とVEGFR1の両方を発現していたが、内皮マーカーCD31の発現を欠いていた。17-AAG処理は、D17 OSA細胞の移動を阻害するとともに、VMマーカーをin vitroで減少させ、この細胞株ではHIF1αの転写およびタンパク質の減少を誘発した。これらの予備的データをまとめると、17-AAGのD17 3D培養に対する生物学的効果とHIF1αの調節に対する効果は、比較腫瘍学のモデルとしてのイヌOSAの治療のために、これらの知見を基礎研究から臨床的アプローチに移すための興味深い情報を提供できることを示している。

犬のリンパ節腫脹の診断的特徴づけおよび結節性リンパ腫の免疫学的特徴づけにおける細胞学およびセルブロック法

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犬の末梢リンパ節腫脹(PLN)を評価するために用いられる、細胞学的評価を伴う細針吸引生検(FNAB-C)やフローサイトメトリー(FC)などの低侵襲技術には、利点と限界がある。セルブロック(CB)法は、細針吸引生検サンプルを濃縮し、固定し、パラフィンに包埋して、ルーチンの組織学的処理/染色を行う代替処理技術である。3名の観察者を用いて、犬のPLNを評価する際のCB法の診断的価値を6つのカテゴリー(非診断的、反応性、炎症・感染性、リンパ腫の可能性、リンパ腫、転移性新生物)に分けて判定し、犬の結節性リンパ腫における免疫表現型およびクローン性抗原受容体再配列の結果と相関させた。ミネソタ大学の獣医腫瘍科または内科を受診した犬の患者から、FNAB-CとCBのペアサンプル85個を評価した。診断品質のサンプルは、それぞれ55/85(65%)のCBサンプルと81/85(95%)のFNAB-Cサンプルで得られ、結節の病理検査はCBの診断収率に影響を与えた。診断品質のFNAB-CサンプルとCBサンプルの全体的な一致率は86%でしたが、リンパ腫とその可能性が高いリンパ腫のカテゴリーを組み合わせると95%になりました。転移性新生物と反応性リンパ節の診断は100%一致し、リンパ腫/リンパ腫の可能性の診断は92%一致しました。免疫組織化学(IHC)を用いて、CBサンプルはB細胞リンパ腫の22/23例(96%)を正しく免疫型別したが、T細胞リンパ腫の1/6例(17%)のみであった。リンパ増殖性疾患の9例では、細胞数が不十分であったため、IHCが完了しなかった。CB法(CBM)で診断に適した試料が得られた場合、FNAB-C試料との一致度は良好であり、CB試料は一部のIHC検査に適していた。

診断時に全身コンピュータ断層撮影を行った尿路移行細胞癌の犬における生存率解析

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このレトロスペクティブ研究は、診断時に全身のコンピュータ断層撮影(CT)を受けた尿路上の移行細胞がん(TCC)の犬において、生存率に関連する因子を評価し、腫瘍の局在間の特徴を比較することを目的としたものである。2010年から2017年の間に内科的治療を受けた組織学的に確認されたTCCの犬を対象とし、原発性腫瘍に対して手術や放射線治療を受けた犬は除外した。CT所見に従い、原発腫瘍の局在(膀胱群、尿道群、膀胱・尿道群に分類)、前立腺への浸潤、腸仙骨リンパ節腫脹、胸骨リンパ節腫脹、骨・肺への転移を評価し、生存率分析を行った。診断時のCTにより、腸仙骨リンパ節腫脹、胸骨リンパ節腫脹、骨転移、肺転移がそれぞれ65頭の犬の47.7%、18.5%、24.6%、35.4%に認められた。全生存期間の中央値は196日であった。多変量解析では、TCCの局在(ハザード比[HR]、1.90;P=0.037)、骨転移(HR、2.76;P=0.013)、胸骨リンパ節腫脹(HR、3.56;P=0.004)が生存期間と有意に関連していた。膀胱群(n=16)と比較して、尿道群(n=26)では、骨(6.3%対42.3%;P=0.045)および肺(6.3%対46.2%;P=0.022)への転移率が高かった。生存期間は、膀胱群よりも尿道群の方が短く(121.5日 vs 420日;P < 0.001)、雌犬でのみ同程度であった(247日 vs 420日;P = 0.031)。これらの結果は、全身CTが尿路性TCCの予後を予測するのに有効であることを示唆している。

合成マイクロRNA-205は、犬の自然発症した悪性黒色腫に腫瘍内注入により腫瘍抑制効果を示した

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マイクロRNA(miRNA)は、18~25個のヌクレオチドからなる小さなノンコーディングRNA分子である。悪性黒色腫(MM)は、イヌとヒトの両方で最もよく見られる悪性腫瘍の1つである。我々は以前、化学修飾した合成miRNA-205(miR-205BP/S3)がin vitroおよびin vivoでメラノーマの成長を阻害することを報告した。本研究では、自然発症したCMMに対する合成miR-205の腫瘍内投与の有効性を評価し、全身療法としての可能性を検討することを目的とした。様々なステージのMMを有する10頭の犬に、腫瘍内に注入したmiR-205BP/S3を投与した。副作用(AE)は,Veterinary Cooperative Oncology Group-Common Terminology Criteria for Adverse Events(VCOG-CTCAE)v1.1ガイドラインに基づいて評価した.5例が完全寛解(CR)、3例が病勢安定(SD)、2例が病勢進行(PD)の特徴を示した。すべての症例において、miRNA投与による血液成分の変化は認められず、miR-205BP/S3の投与による副作用も認められなかった。今回の結果は、miR-205BP/S3の腫瘍内投与が犬のメラノーマに適用できる可能性を示唆するものである。

猫の自然発症した悪性乳腺腫瘍における急性期タンパク質と酸化状態のバイオマーカー

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ヒトやイヌの乳腺腫瘍では、急性期タンパク質(APP)や酸化状態のバイオマーカーが変化するが、ネコの乳腺腫瘍では研究されていない。本研究の目的は、ネコの悪性乳腺腫瘍におけるAPPと抗酸化反応を調べ、腫瘍の特徴との関連を評価し、予後を評価することである。血清アミロイドA(SAA)、ハプトグロビン(Hp)、アルブミン、ブチルコリンエステラーゼ(BChE)、インスリン様成長因子1(IGF1)、パラオキソナーゼ1(PON1)、血清総チオール(Thiol)、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPox)、および異なるアッセイによる総抗酸化能の測定。2つの異なる方法で評価したトロロックス等価抗酸化能(TEAC1/2)、血漿中の第二鉄還元能(FRAP)、第三鉄還元抗酸化能(CUPRAC)を含む、異なる方法で測定した総抗酸化能を、自然発生的に乳腺癌を発症した50匹の女王と12匹の健康なメス猫の血清中で測定した。診断時、病気の女王は対照と比べて、SAAとHpが有意に高く、アルブミン、BCHE、GPox、TEAC1、TEAC2、CUPRACが低かった。腫瘍の特徴の違いが、APPと抗酸化物質の濃度に影響していた。血清Hpの増加、アルブミン、チオール、FRAPの減少は、腫瘍性血管塞栓、局所リンパ節や遠隔臓器への転移と有意に関連していた。進行中の遠隔転移は、SAAおよびTEAC1の増加と関連していた。診断時、アルブミンの減少は生存期間の延長と関連し、多変量解析ではBChE<1.15μmoL/mL.分は生存期間の短縮と関連した。猫の悪性乳腺腫瘍は、APP反応と酸化ストレスと関連しており、腫瘍の特徴の違いが炎症反応と酸化ダメージに影響する。さらに、これらの分析値の中には予後を左右するものがあることがわかった。

犬の黄色腫性骨髄芽細胞腫に極めて頻繁に見られるHRAS p.Q61R体細胞変異は、ヒトの骨髄芽細胞腫との病因の類似性を示している。

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アメロブラストーマは、ヒトやイヌに発生する局所進行性の歯原性腫瘍である。ヒトのほとんどの天芽細胞腫(AM)には、MAPKシグナルを活性化するBRAF、HRAS、KRAS、NRAS、FGFR2、およびヘッジホッグシグナルを活性化するSMOの相互に排他的な駆動変異が存在する。犬の有棘性天芽細胞腫(CAA)とAMの間には、臨床的にも組織学的にも著しい類似性があることから、これらの疾患には同様の駆動変異が存在すると考えられる。本研究では、CAAにおけるSMO、BRAF、HRAS、KRAS、NRAS、FGFR2の変異状態を明らかにすることを目的とし、RNAシークエンシング、サンガーシークエンシング、制限断片長多型法を用いて、CAAの94%(n = 16)がHRAS p.Q61Rの体細胞変異を有していることを明らかにした。CAAとAMのMAPK活性化変異プロファイルの類似性は、腫瘍形成の分子メカニズムが保存されていることを示唆しており、イヌが有用な疾患モデルとなり得ることを示している。歯原性腫瘍および他の種類の癌の病因におけるRAS変異の関連性を考えると、本研究の結果は、比較、翻訳、および獣医学的価値がある。

犬の乳腺腫瘍におけるneutrophil gelatinase-associated lipocalinとmatrix metalloproteinase 9の発現とその分子形態について

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Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)は、腎障害の新しいバイオマーカーである。また、NGALはさまざまな種類のヒトのがんの発がんにも関与している。NGALの発がん性は、その分子形態に関連しており、マトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP9)とのヘテロ二量体形成は、ヒト乳がんの浸潤と転移を促進する。これまで、犬の乳腺腫瘍(CMT)において、NGALおよびNGAL/MMP9複合体のレベルはまだ調査されていない。そこで、本研究では、NGALとその分子形態がCMT診断のためのバイオマーカーとなりうるかどうかを調べることを目的とした。この目的のために、乳腺上皮細胞および尿サンプルにおけるNGALとMMP9の発現プロファイルを検出した。免疫組織化学的染色により、NGALは様々なレベルで発現していた。HBCとは異なり、良性および悪性のCMTでは、正常対照者と比較してNGALの発現が有意に低下していた。さらに、転移性CMTの犬ではNGALの発現が有意に低下していた。一方、MMP9発現の平均スコアを昇順に並べると、正常群、良性群、悪性CMTsとなった。興味深いことに、分子形態の分析により、NGAL/MMP9複合体は良性または悪性CMTの犬のほとんどの乳腺組織と尿に存在するが、CMTのない犬のサンプルには複合体が存在しないことが明らかになった。結論として、NGALとMMP9は、犬の乳腺上皮細胞において、正常および癌の状態でユビキタスに発現している。しかし、NGAL/MMP9複合体は、腫瘍のある犬の乳腺組織や尿にのみ存在する。