ヒト上皮成長因子2（HER2）の過剰発現は、積極的な乳腺腫瘍の成長をもたらす。ヒトのHER2+腫瘍の予後は生物学的製剤を用いて大きく改善されているが、ホスファチジル-3-キナーゼ（PI3K）、ルーサス肉腫プロトオンコジーン（cSRC）、ウイングレス型MMTV統合部位ファミリー（Wnt）活性の上昇に起因すると思われる治療抵抗性が大きな問題となっている。最近、12の犬の乳腺細胞株を用いた解析により、HER2/3の過剰発現やphosphatase and tensin homologue (PTEN)の欠失がWntシグナルの上昇と関連していることが示された。Wntシグナルは、ホスファチジル-3-キナーゼ（PI3K）阻害剤には鈍感だが、Src-I1には敏感であることがわかった。私たちは、Wntの活性化は、HER2/3が活性化したcSRCの活性化によって引き起こされると考えた。Wntシグナルに対するHER2/3の役割については、特定の小干渉RNA（siRNA）を用いてHER2/3の発現を抑制することで調べた。次に、上皮成長因子受容体（EGFR）/HER2チロシンキナーゼ阻害剤のWnt活性と移動に対する効果を調べ、関連するシグナル伝達経路の他のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と比較した。最後に、cSRC阻害剤とPI3K阻害剤の2つのTKIを、ゼブラフィッシュの異種移植モデルで検討した。HER1-3をサイレンシングしても、内在する高いWnt活性は阻害されなかったが、HERキナーゼ阻害剤であるアファチニブはWnt活性の増強を示した。Wnt活性と細胞の生存率および移動を最も強く阻害したのはcSRC阻害剤であり、ゼブラフィッシュ異種移植モデルにおいても細胞の生存率と転移を強く阻害していた。HER2/3の過剰発現やHER2/3によるcSRCの活性化は、Wnt活性の亢進の原因ではない。しかし、cSRCを阻害すると、Wnt活性や細胞の移動・転移が強く抑制された。HER2/3陽性乳がんでHER阻害剤の感受性を回復させるためには、cSRCの活性化とcSRCの阻害のメカニズムを解明するためのさらなる研究が必要である。
