MLN4924（pevonedistat）は、強力かつ選択的なNEDD8活性化酵素（NAE）阻害剤である。NEDD8が制御するネジル化システムは、がん細胞の成長、アポトーシス、血管新生、転移などの重要な細胞機能を持つ細胞内タンパク質の分解を制御する役割を担っています。ヒトのメラノーマでは、NAEを阻害すると、DNAの再複製、S期の細胞周期停止、DNA損傷、アポトーシスが誘導される。本研究では、犬の悪性黒色腫の細胞株および患者サンプルに対するMLN4924の抗がん作用を評価し、そのメカニズムを解明することを目的とした。犬の悪性黒色腫細胞株および初代患者サンプルを、様々な濃度のMLN4924またはジメチルスルホキシドとインキュベートした後、細胞生存率を評価した。また、アポトーシス、細胞増殖、老化を測定し、MLN4924による抗腫瘍効果の基礎的なメカニズムを調べました。ヒトのメラノーマで以前に確認された7つの遺伝子の発現を、感受性の高いサンプルと耐性の高いサンプルで比較しました。MLN4924の投与により、犬のメラノーマ細胞株および初代サンプルの生存率が用量および時間依存的に有意に低下した。MLN4924は、DNAの再複製や細胞の老化を誘導することにより、細胞のアポトーシスを促進し、細胞の成長を抑制した。大多数の犬のメラノーマサンプルはナノモル領域で感受性を示したが、一部のサンプルは治療に対して抵抗性を示した。P21レベルの変調は、犬のメラノーマ細胞の感受性と相関していた。これらの結果は、MLN4924を犬のメラノーマの治療薬としてさらに検討することを正当化するものであった。
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